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妊娠期合理用药专栏
妊娠期合理用药（二十七）
妊娠期重症急性胰腺炎诊治
医院内科张小河
妊娠期胰腺炎临床并不常见，以重症胰腺炎为多，发病率约为1/—1/，可发生于妊娠的任何时期，但以妊娠晚期和产褥期较多见。且妊娠晚期合并重症急性胰腺炎的概率较高，近25%的妊娠期急性胰腺炎患者伴并发症，常因诊断、处理不及时延误抢救时机，是导致孕产妇死亡的最常见外科急腹症，严重威胁母儿健康。
发病原因及机制
妊娠期SAP具有起病急、并发症多、病死率高、临床表现多样性及实验室检查指标不典型等特点。其发病原因，除了胆源性疾病和高脂血症这两大因素外，妊娠期特有的病理生理改变也是诱发SAP的重要原因。
妊娠期间，随着妊娠的进展，胎盘产生大量的雌、孕激素，使得胆道平滑肌松弛，易使胆汁淤积诱发胆石形成。胆道疾病仍是妊娠期SAP的主要诱因，占68%；其次，妊娠晚期增大的子宫机械性压迫作用，增加胰管内阻力，加重胰间质血管周围微循环障碍；第三，妊娠期甲状旁腺细胞增生，血清甲状旁腺激素水平增高可引发高钙血症，刺激胰酶分泌增加；第四，妊娠期盆腹腔脏器充血、毛细血管通透性增加易使炎症蔓延和扩散等；第五，高脂血症是妊娠期胰腺炎的常见病因，所占比例虽不高，文献报道为4%～6%，但其母婴死亡率均较高，分别为9%和10%。妊娠时肠道吸收脂肪增加，血脂水平升高。正常妊娠可使血清三酰甘油水平增加2～3倍，尤其是在妊娠末3个月，这可能与极低密度脂蛋白(VLDL)过度复制和脂蛋白脂肪酶(LPL)活性受抑制有关。妊娠可使某些原发性脂质谱异常突然恶化，原发性家族性高脂血症患者妊娠时可发生血脂清除机制障碍，形成高乳糜微粒血症．导致致命的胰腺炎。上述原因导致妊娠期SAP病情危重，母儿死亡率高。
妊娠期急性胰腺炎对母婴的影响
轻症急性胰腺炎时，母婴多能安全度过。而重症急性胰腺炎可致早产和围产期胎儿死亡。总早产率达15%～19%。近年，随着对妊娠期急性胰腺炎疾病认识的增加和新生儿监护技术的提高。文献报道围产期胎儿死亡率已降至3.6%。妊娠期急性胰腺炎患者的总体死亡率较低，近年文献报道的孕妇死亡率低于1%。且严重并发症发生率仅3.9%。
诊治原则
诊断妊娠期SAP的诊断需根据病史、临床表现及实验室辅助检查等指标综合考虑。
病史一部分妊娠期SAP的发生与暴饮暴食有关，而孕期合并胆道结石和(或)高脂血症也是其发病的主要原因；其次，某些药物如噻嗪类利尿剂也可诱发SAP；此外，妊娠晚期的产科并发症如子痫前期、急性脂肪肝等也与SAP密切相关。也有个案报道合并甲状旁腺功能亢进的孕妇有发生急性胰腺炎(AP)的可能。然而，部分患者并无诱因可查。
临床表现AP典型的临床特点为明显的腹痛、恶心、呕吐三大症状。绝大部分患者有腹痛，呈持续性且不因呕吐而缓解，疼痛部位在中上腹部偏左，可放射到腰背部。SAP患者上腹部压痛更典型，并有肌紧张与反跳痛，肠鸣音减弱或消失，移动性浊音阳性，可扪及腹部包块，偶见腰肋部皮下淤斑征(Grey—Turner征)和脐周皮下淤斑征(Cullen征)，常并发一个或多个器官功能障碍及严重的代谢紊乱。妊娠期SAP临床特点常常不典型，多以轻微或不典型的发热、腹痛、恶心、呕吐、食欲减退等非特异性消化道症状为主要表现，腹痛定位不准确，若合并胆道梗阻，可伴发黄疸。由于妊娠晚期子宫增大使推移的胃肠和网膜覆盖胰腺，加之腹壁张力增加，腹膜炎和腹部包块的体征更不明显。此外，胰腺的炎性渗出可激惹子宫引起宫缩，而妊娠晚期子宫亦有生理性的、不自主宫缩，因此，腹痛可能与宫缩痛混淆或被宫缩痛所掩盖，在疾病早期不易引起产科医生的重视。随着病情的快速恶化，胰腺发生出血、坏死，可出现休克、呼吸困难、心动过速等症状，可表现出弥漫性腹膜炎体征，如腹部肌紧张、压痛、反跳痛，以及凝血功能障碍等。
在妊娠合并重症胰腺炎病例中，如果血钙水平高于正常或正常，则高度提示可能同时存在甲状旁腺功能亢进，其也可成为诱发胰腺炎的诱因，在去除原发疾病后，胰腺炎症状可得到控制。
辅助检查实验室检查血淀粉酶和脂肪酶被认为是目前诊断AP的重要指标。血淀粉酶诊断AP的敏感度与特异度为91.7%和71.6%，血脂肪酶为85%～%和84．7%～99．0%。因脂肪酶出现时间晚，持续时间较淀粉酶长，通常认为脂肪酶用于AP的诊断更有价值。但值得注意的是，胰腺发生广泛坏死时，淀粉酶可以处于正常范围，淀粉酶的上升幅度与病情的轻重程度间并无相关性，脂肪酶不仅可在淀粉酶正常的情况下反映AP的病情，还对酒精性胰腺炎的诊断具有高度敏感性。此外，血常规、C反应蛋白(CRP)和降钙素原等指标对诊断SAP也有一定价值。SAP常伴发白细胞总数增多及中性粒细胞核左移。由于妊娠晚期也可有白细胞总数及中性粒细胞比例的生理性升高，因此，妊娠晚期SAP早期血常规可能不典型，其临床诊断价值受到影响。研究发现降钙素原及CRP在SAP早期均升高，降钙素原预测胰腺感染性坏死、多脏器功能衰竭等并发症的敏感度及特异性分别为93%和88%，CRP则分别是40%和%。
影像学检查彩色超声检查因其具有无创、价格低廉、对胎儿影响小的特点，是妊娠期SAP的首选检查。AP的典型超声改变为：胰腺肿大，实质回声不均匀，被膜模糊，胰周及腹腔积液。彩色超声不仅能显示胆道结石、胰腺肿大的程度、腹腔积液等，还可观察胎儿宫内情况，但其受胃肠胀气干扰时不能清楚显示胰腺轮廓。电子计算机断层扫描(CT)是非孕期诊断胰腺坏死的最佳方法，但并没有任何指南推荐可在孕期使用该技术。磁共振成像(MRI)可清楚显示胰腺及胰周病变程度，但价格昂贵，限制了临床的广泛应用。内镜超声检查(EUS)和磁共振胰胆管成像(MRCP)对诊断胆石性胰腺炎有特殊意义，国内尚未应用于产科临床。
临床上符合以下3项特征中的2项，即可诊断AP：①与AP相符合的腹痛；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；③腹部影像学检查符合AP影像学改变。SAP为AP伴有持续(＞48小时)的器官功能衰竭。妊娠期SAP的诊断标准与非孕期一致，但同时需结合病史、临床表现、相关辅助检查才能明确诊断。
妊娠期SAP还需和妊娠期相关疾病或其他急腹症鉴别：①先兆早产或临产：胰腺的炎性渗出可激惹子宫引起宫缩，而妊娠晚期子宫亦有生理性收缩，可能掩盖胰腺炎的腹痛表现。②胎盘早剥：SAP，特别当胰腺发生出血、坏死时，可表现出明显的腹膜炎征象，如腹部肌紧张、压痛、反跳痛，或出现休克、呼吸困难、心动过速等症状，这易与胎盘早剥混淆。③瘢痕子宫破裂：由于近年来瘢痕子宫再次妊娠妇女不断增多，特别是妊娠晚期孕妇一旦临产，突发的腹部压痛、板状腹、休克等症状，易与子宫破裂混淆。④此外，妊娠期SAP还需与其他妊娠合并外科急腹症如急性阑尾炎、急性胆囊炎等疾病相鉴别。
妊娠期SAP的治疗
强调“个体化治疗”原则，遵循密切监护母儿情况、加强抗感染、抑制胰酶分泌、适时终止妊娠的治疗策略。同时，加强产科、外科、重症医学科等多学科的协作，提高妊娠期SAP的治愈率，降低其病死率，改善妊娠结局。
一般处理卧床休息、吸氧、密切监护母儿情况。通过禁食和胃肠减压达到减少胰酶分泌及炎性渗出，减轻腹痛、呕吐及腹胀症状，让胰腺得到充分休息的目的。积极纠正酸中毒和水电解质紊乱、维持内环境稳定。根据孕妇每日出入量、各脏器功能状况予以个体化的补液量、液体成分及输液速度。早期行肠外营养支持，保障母儿营养供给、减少对胎儿的不良影响；对高脂血症性SAP孕妇应限制脂肪乳制剂的摄入，必要时酌情行血浆置换。
药物治疗
抗生素应用妊娠期选用对胰腺炎敏感且对胎儿较为安全的抗生素，及时、足量、联合用药。由于全身炎性介质反应与炎性因子释放可引起胎盘微循环障碍，易致胎儿窘迫、死胎，且妊娠晚期胎儿各脏器发育已基本完善，药物对胎儿的影响较小，因此，早期大剂量、联合应用强有力抗生素，不仅有利于胰腺炎的治疗，而且有助于减轻炎性介质导致的胎盘微循环障碍。
止痛、解痉可有效缓解SAP引起的腹痛。首选盐酸哌替啶，50～mg，每8小时1次，肌内注射。阿托品可诱发或加重肠麻痹，一般不宜使用，妊娠期禁用吗啡。
抑制胰酶活性药物生长抑素类制剂(如生长抑素)可抑制胰腺分泌，减少胰酶含量，松弛Oddi括约肌，保护胰腺腺泡细胞，控制胰腺炎的发展，但其能够通过胎盘影响胎儿，所以孕期使用应权衡利弊。目前研究结论未发现该药使用后有新生儿畸形。
抑制胃酸分泌质子泵抑制剂总体安全性良好，FDA将奥美拉唑分级为C，埃索美拉唑（口服）为C，埃索美拉唑(静脉注射)为B，兰索拉唑分级为B，雷贝拉唑分级为C，泮托拉唑分级为B。妊娠期使用PPIs是相对安全的，奥美拉唑研究最多，有最多的数据支持，尽管FDA将其分类为C，但应作为妊娠妇女选用PPIs的首选。H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁以及尼扎替丁均为B级妊娠用药。
外科处理外科治疗主要针对胰腺局部并发症继发感染或产生压迫症状，如消化道梗阻、胆道梗阻等，以及胰瘘、消化道瘘、假性动脉瘤破裂出血等其他并发症。外科手术方式包括介入术、内镜、微创手术和开腹手术等。因妊娠晚期SAP患者常需面临产科因素的处理，国内临床上往往优先选择开腹手术，先行经腹剖宫产术，必要时再外科处理胰腺病灶情况。
产科处理
保守治疗对于未足月、孕周较小的妊娠晚期SAP患者，若母儿情况允许，可在严密监护母儿情况下行短期(24～48小时)保守治疗。在保守治疗的同时，应密切监护胎儿宫内情况。对于有宫缩的SAP患者，可考虑使用宫缩抑制剂，但由于炎症持续刺激子宫可引起官缩，药物抑制宫缩的效果往往不明显。另外，对孕周＜34周的难免早产孕妇使用地塞米松促进胎肺成熟已是国内外公认的做法，但有学者认为使用地塞米松后可能会使妊娠期SAP感染加重，因此妊娠期SAP使用该药有争议。
终止妊娠的时机与方式是否立即终止妊娠遵循个体化处理原则。目前认为，终止妊娠有利于胎儿脱离不良的母体环境，更可降低母体腹内压，改善胰腺的微循环与分泌功能，提高母儿存活率。孕周≥34周的SAP患者，在加强抗感染的同时，应及时终止妊娠。孕周＜34周的SAP患者，在母儿情况允许的前提下，可短期保守治疗；若母儿情况恶化，则应立即终止妊娠。此外，妊娠晚期SAP并非剖宫产指征，但如果发生重要脏器功能损害、凝血功能障碍等，且短期内不能经阴道分娩者，应在积极纠正凝血功能障碍、强有力抗感染的同时，尽快终止妊娠，以剖宫产术为宜。若宫颈条件好、短期内能经阴道分娩者，可在严密监护下经阴道试产，产程中一旦出现异常情况，应果断剖宫产终止妊娠。
总之，妊娠期SAP是严重威胁母儿生命安全的疾病，发病率低，病死率高。临床上对妊娠期、特别是妊娠晚期出现的不典型的消化道症状者，应考虑有发生AP、特别是SAP的可能性，应积极检查血淀粉酶和脂肪酶，动态观察其变化，结合超声等影像学检查结果，以期及时诊断，有效治疗，改善妊娠结局。
医生简介
张小河，男，年4月生。揭西县河婆中学届毕业校友。年毕业于汕头大学医学院临床医疗系，并开始在医院任职至今。年7月至年2月在汕头大学医学院附一院进修心内科。年12月至年5月，任医院内科主治医师，并兼任急诊科主任。年5月至年2月，任医院内科主治医师，并兼任内儿科主任。年2月至现在年4月，任医院内科副主任医师，并兼任内儿科主任。年5月，任医院内科主任医师，内科主任，兼内一科主任。年12月，兼任我院ICU主任。任现职期间，积极从事心身医学的研究，发表多篇有关论文。-1-5以第一作者完成科研课题《氟西汀联合罗布麻治疗冠心病并焦虑症临床研究》获得揭阳市科技进步奖三等奖；并得到了各级领导的肯定。任现职期间，能遵守国家法律和法规，有良好的职业道德和敬业精神，几乎每天均从事专业技术工作，每天带领下级医师查房，每周专科查房至少一次。每周专科门诊至少5个上午。有丰富的临床实践经验，能独立解决普通内科临床专业复杂疑难的重大技术问题。在我院积极组织、指导普通内科的全面业务技术工作，开展本专业必须具备的各种诊疗技术项目。在传染病方面，在我县首次发现并诊断恙虫病，并总结发表论文。是我县各种重大传染病防治专家组主要成员。在历年各类甲型流感流行期间的临床工作中，均担任业务领导工作，并成功抢救5例早流重症肺炎并呼吸衰竭的病人。在手足口病流行期间，亦积极担负主要业务领导工作，抢救30余例重症手足口病患儿。大力推广慢乙肝及艾滋病的抗病毒疗法，使各级医师均掌握该疗法。脑血管病方面，大力推广rt-PA时间窗内溶栓疗法，取得了积极成就。担任我市重症医学会委员，对我院各科几乎所有危重病人都领导或参加会诊及救治工作。大力推广全胃肠外营养，及小肠内营养（鼻肠管的使用），使我院重症患者的抢救成功率得到提高。在我县首次对外周型呼吸衰竭患者成功使用呼吸机，并使其得到推广成为常规治疗方法。作为我院内科主任长期认真指导下一级卫生技术术人员开展工作，培养多名住院医师及主治医师，每月坚持办讲座或讨论会至少一次。
出门诊时间表：
每周一至五：
上午，门诊楼三楼专家门诊一门诊；
下午，内一病房。
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